Le cellule di Mauthner sono formate da APP studiata per la malattia di Alzheimer
LORENZO L. BORGIA
NOTE E NOTIZIE - Anno XIV – 07 maggio 2016.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Una delle ragioni dell’esistenza della “casa comune” delle neuroscienze consiste nel favorire la conoscenza di risultati ottenuti in campi diversi o anche prossimi, ma tradizionalmente distinti e separati, facilitando lo scambio, l’integrazione e le sinergie fra ricercatori. Anche se oggi le possibilità e i modi sono numerosi, grazie anche ai grandi mezzi di comunicazione, intesi sia nel senso di mezzi di trasporto sia nella più comune accezione di tecnologie per lo scambio di informazioni, ancora si corre il rischio, se non di mancata conoscenza, di ritardi nell’apprendere scoperte e nozioni significative.
I convegni tematici a partecipazione multidisciplinare, la rivoluzionaria facilitazione introdotta dall’uso di internet, con le grandi banche dati computerizzate, le biblioteche elettroniche, la possibilità di accedervi dal proprio laboratorio o da casa, gli articoli pubblicati online mesi prima della stampa, i siti web delle istituzioni scientifiche e quanto altro da questo è derivato, sembra che ci abbiano messo al riparo da ciò che accadeva quando tutto era affidato al caso o all’iniziativa personale di singoli[1]. Oggi, dunque, è solo questione di tempo - un tempo generalmente breve - e poi chi fa ricerca, per esempio sul ruolo patologico di una molecola della quale non si conoscono i ruoli fisiologici, può venire a conoscenza di quanto uno studio più di base del proprio ha potuto accertare. Questo esempio, che allude ad una condizione frequente nel campo della ricerca di neurobiologia e patologia molecolare, suggerisce un effetto positivo immediato, consistente nell’indurre prudenza nella ricerca farmacoterapeutica che spesso cerca farmaci che neutralizzino proteine implicate in processi patologici, quando ancora non si conosce la fisiologia di tali macromolecole e perciò non si possono prevedere gli effetti negativi che potrebbe causare la loro neutralizzazione.
Naturalmente l’importanza degli studi di neuropatologia molecolare e cellulare per la conoscenza neurobiologica di base è ancora fondamentale, come lo è stata storicamente con lo sviluppo della ricerca biologica in seno alla ricerca medica. Gli esempi in proposito sono così numerosi che l’elenco completo avrebbe probabilmente le dimensioni di un saggio, ma basti citare il caso delle proteine prioniche che, da agenti trasmissibili non virali quali causa delle encefalopatie spongiformi animali ed umane, sono divenute la chiave di volta per un intero nuovo ambito di conoscenze che va dai rapporti fra struttura e funzione delle proteine ai meccanismi molecolari della memoria[2].
Oggi si propone la recensione di un lavoro che ha scoperto un importante ruolo fisiologico nel pesciolino striato Danio rerio (zebrafish) della proteina APP (amyloid precursor protein), glicoproteina transmembrana conosciuta come precursore dei peptidi amiloidi implicati nella patogenesi della malattia di Alzheimer, ma del cui ruolo naturale negli organismi sani si sa ancora poco. Numerose prove sperimentali suggeriscono un’importanza non trascurabile nello sviluppo e nel mantenimento del sistema nervoso centrale, ma molto si deve ancora chiarire.
Banote e colleghi, che in precedenti studi avevano accertato che APP è necessaria per la formazione e il patterning dei motoneuroni, hanno condotto uno studio per verificare se la glicoproteina fosse responsabile specificamente dello sviluppo di un tipo cellulare. A tale scopo hanno studiato la proteina Appb, ossia la molecola omologa in Danio rerio di quella umana studiata nel tentativo di comprendere la patogenesi della malattia di Alzheimer.
(Banote R. K., et al., β-Amyloid precursor protein-b is essential for Mauthner cell development in the zebrafish in a Notch-dependent manner. Developmental Biology 413 (1): 26-38, May 1, 2016).
La provenienza degli autori è la seguente: Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg (Svezia); Department of Molecular Neuroscience, UCL Institute of Neurology, Queen Square, London (Regno Unito).
Prima di sintetizzare i risultati dello studio qui recensito si riportano alcune nozioni relative all’APP umana o ricavate dalla ricerca su roditori.
La APP è una glicoproteina transmembrana di tipo I codificata da un gene sito sul cromosoma 21 ed esistente in varie isoforme. È abbondante nel sistema nervoso, concentrata nei neuroni, veicolata per trasporto anterogrado lungo gli assoni fino ai terminali sinaptici. È elaborata per scissione dovuta all’attività enzimatica di BACE1 (β-site APP-cleaving enzyme 1) e del complesso della γ-secretasi che generano, rispettivamente, i peptidi β-amiloidi (Aβ) N-terminali e C-terminali.
Ordinariamente la proteina APP va incontro all’azione della β-secretasi e della γ-secretasi, con la produzione di un frammento citosolico denominato AICD (APP intracellular domain) e la genesi di vari peptidi Aβ. Nel sistema nervoso centrale i peptidi Aβ sono generati da tagli endoproteolitici sequenziali del precursore neuronico da parte di enzimi legati alla membrana: di BACE1 che scinde l’APP nei siti Aβ +1 e +11, generando frammenti APP-β COOH-terminali (APP-βCTF, da carboxyl terminal fragment), e γ-secretasi che scinde, via proteolisi regolata intramembranaria, i frammenti APP-βCTF in vari siti, inclusi Aβ 40, 42 e 43, formando peptidi di queste rispettive lunghezze. Le scissioni da parte della γ-secretasi di APP-βCTF o αCTF rilasciano AICD, che forma un complesso multimerico con Fe65, una proteina adattatrice nucleare.
In altre cellule ed altri organi, APP può anche essere scissa endoproteoliticamente, all’interno della sequenza Aβ, attraverso vie alternative non amiloidogeniche che comportano l’intervento dell’α-secretasi.
Mutazioni dell’APP sono associate alle forme familiari della malattia di Alzheimer. La mutazione APPswe, una mutazione doppia interessante i codoni 670 e 671, aumenta di molte volte la scissione da parte di BACE1 all’estremità N-terminale di Aβ. Il risultato è un sostanziale innalzamento del livello di tutti i peptidi Aβ. Le mutazioni in APP717 determinano l’alterazione della scissione da parte della γ-secretasi, con il conseguente aumento di secrezione del peptide Aβ42 che, come è noto, ha potenzialità neurotossiche legate alla tendenza a formare aggregati.
Dopo queste nozioni su APP, si ricorda che con il nome di cellula di Mauthner si indica un neurone pari e simmetrico (uno per ciascun antimero) di grandi dimensioni e facile identificazione, situato nel rombomero 4 del rombencefalo di pesci e anfibi, caratterizzato dall’uso di sinapsi sia elettriche che chimiche, e responsabile del rapidissimo riflesso di fuga noto come C-start.
Banote e colleghi hanno studiato la funzione di Appb nell’embrione di Danio rerio durante la neurogenesi.
Impiegando oligonucleotidi morfolino antisense, i ricercatori hanno ottenuto il parziale knockdown di Appb che ha determinato il blocco della formazione dei neuroni di Mauthner unilateralmente o bilateralmente, con un comportamento aberrante quale conseguenza di questo cambiamento cellulare. I morfanti Appb presentavano una neurogenesi ridotta, un aumento della segnalazione notch e dell’espressione di notch1a a spese dell’espressione di deltaA/D.
Lo sviluppo della cellula di Mauthner poteva essere ristabilito sia attraverso una generale riduzione della segnalazione Notch mediante l’inibizione della γ-secretasi, sia mediante il parziale knockdown di Notch1a.
Questi risultati, nel complesso, evidenziano l’importanza di Appb nella neurogenesi e dimostrano per la prima volta - a conoscenza di chi scrive - la necessità essenziale di Appb per la formazione nel rombencefalo in corso di sviluppo di uno specifico tipo cellulare importantissimo nei pesci: il neurone di Mauthner.
Sulla base delle evidenze sperimentali, gli autori dello studio suggeriscono che la neurogenesi regolata da Appb sia mediata dal bilanciamento della via di segnalazione di Notch1a, e, concludendo, sottolineano l’acquisizione di nuove conoscenze sullo sviluppo della cellula di Mauthner grazie a questi esperimenti.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Il presidente della nostra società scientifica, Giuseppe Perrella, ama spesso citare il caso dell’abate Gregorio Mendel: inviò la sua preziosa scoperta delle leggi della genetica in un libriccino scritto nella sua lingua, il tedesco, al celebrato naturalista inglese Charles Darwin, che non lo lesse mai. Nella biblioteca di Darwin, a grande distanza dalla sua morte, la pubblicazione è stata ritrovata intonsa, con le pagine non ancora divise dal taglio dello sfogliacarte, come era necessario fare all’epoca. Se Darwin avesse conosciuto le leggi di Mendel, con ogni probabilità la genetica moderna sarebbe nata cent’anni prima.
[2] Memorabili gli studi del gruppo di Eric Kandel che per la prima volta dimostrarono il ruolo dei prioni nella biologia della memoria.